微生理系统包含类器官与器官芯片两大技术路线，相较于传统二维细胞培养，它们能延长细胞培养物的存活时间并增加生理层面的复杂性，在癌症研究等领域可开展长期药代动力学与药效学评估。不过，这两类系统在器官结构复刻方式、应用场景等存在显著差异，本文将带你逐一拆解。
1. 什么是类器官
类器官是微型的三维细胞结构，能够高度模拟人体器官的结构与功能。类器官的研究始于 2009 年，Hans Clevers 团队将细胞包埋在 Matrigel（基质胶）中，并使用包括 R-spondin 1（WNT 激动剂）、表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）和骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）抑制剂在内的特定生长因子进行培养，证明了单个 LGR5+肠道干细胞能够在三维培养环境中分化，形成完整的隐窝-绒毛结构。如今，包括脑、肺、肝、胰腺和肾脏在内的几乎所有主要人体组织都已建立了相应的类器官模型。
① 什么是类器官
类器官的形成依赖干细胞的自我组织能力，细胞来源可以是成体干细胞，也可以是诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）。iPSCs具有更高的细胞多样性，因此适用于构建复杂组织模型。这类干细胞通常培养在凝胶状基质（通常为基质胶）中，该基质能够模拟细胞外基质并提供结构支撑。此外，低吸附微孔板和悬滴培养法也可用于实现细胞的三维生长。
类器官培养需要根据组织类型配置专用培养基，培养基通常含有多种生长因子和信号通路抑制剂，用以诱导细胞分化。这套精密的培养体系可让类器官形成组织特异性结构特征，例如上皮层、腺体结构以及神经网络。
② 类器官的应用场景
类器官的多功能性为多个领域的研究开辟了新的方向：
- 肿瘤生物学：肿瘤类器官能够保留原发肿瘤的遗传和组织学特征，可用于研究肿瘤异质性、耐药机制和肿瘤微环境。
- 再生医学：科研人员正在探索将类器官移植至器官衰竭或组织瘢痕化患者体内的可能性，为组织修复和器官替代提供新思路。
- 感染性疾病：类器官已被用于构建感染模型，例如利用脑类器官模拟寨卡病毒感染，以揭示疾病发病机制。
- 个体化医疗：由患者自身细胞构建的类器官有望用于评估个体药物反应，为定制化治疗方案奠定基础。
- 发育生物学：类器官可模拟器官发生过程，帮助科研人员解析人体发育的复杂过程。
③ 类器官的局限性
尽管类器官具备诸多优势，但仍存在若干局限：
缺少关键生理系统：通常缺乏免疫、神经和循环系统，难以研究不同生理系统之间复杂的相互作用；
形成坏死核心：由于缺乏血管化，内部细胞无法获得充足的营养和氧气，进而形成坏死核心；
依赖凝胶基质：培养常使用基质胶，对环境的可控性有限，且存在批次间差异，降低实验可重复性；
遗传漂移：长期培养并不容易，随着培养时间推移会发生遗传漂移，改变细胞群体特性；
2. 什么是器官芯片？
① 更工程化的体外模型
器官芯片（OoC）技术是一种更工程化的手段，它借助微流控装置复刻器官功能，模拟人体器官内的组织-组织界面、机械力以及化学浓度梯度，容纳并协同培养不同类型的细胞，以此模拟活体组织中存在的复杂相互作用。
器官芯片通常由聚二甲基硅氧烷（PDMS）等光学透明材料制成，内部设有微通道，通道表面可铺设活细胞；细胞之间常由半透膜分隔，或包埋在细胞外基质凝胶中，并搭配可控的微流控系统。该结构能够高效输送营养物质与代谢废物，提供力学刺激，实现对微环境的精准调控以及化学梯度的构建。
微流控器官芯片核心特性示意图
器官芯片技术源于微流控和组织工程领域的技术进步。与传统二维细胞培养或静态三维类器官相比，器官芯片可构建生理相关性更高的体外模型。
② 器官芯片系统的制造方式
器官芯片装置的制备通常会用到软光刻等技术，需要洁净室设施与专用设备来成型复杂的微流控通道；研究人员也在探索3D打印、激光切割以及胶层堆叠等替代方法。芯片制备完成后，会外接储液池、泵和管路，构建动态流体系统，用于供给新鲜培养基并排出代谢废物。这套装置能够模拟多种生理过程，如心肌组织的节律性收缩、肺部肺泡气体交换以及肾脏滤过作用。
③ 器官芯片的应用
器官芯片正逐步用于药物开发和精准医疗等前沿领域：
高通量药物筛选：通过模拟人体器官功能，在可控环境下高效开展药物筛选，并评估药物的药效与毒性；
疾病建模：肺芯片已被用于构建肺部疾病模型，测试吸入类治疗药物的安全性；
肝毒性评估：肝芯片对于评估药物对肝脏功能产生的毒性作用具有极高价值；
多器官系统：”人体芯片”平台能够模拟器官之间的相互作用，帮助全面研究药物的系统性影响和人体生理机制；
减少动物实验：为临床前研究提供更符合伦理且结果更精准的研究手段，大幅降低对动物模型的依赖。
④ 器官芯片的局限性
尽管器官芯片技术能够构建动态且具备生理相关性的模型，但仍面临多项挑战：
- 高通量药物筛选：通过模拟人体器官功能，在可控环境下高效开展药物筛选，并评估药物的药效与毒性；
复杂性与维护要求：需要精心设计与精准操作，往往需要大量前期搭建工作以及持续维护；
资源限制：许多实验室缺乏软光刻与微加工所需的相关资源，科研人员正探索激光切割、胶膜堆叠及 3D 打印等替代方案；
污染风险：微流控装置与泵、管路连接会增加污染风险，从而影响实验；
气泡形成：微通道中的气泡会阻碍培养液流动，影响细胞活性和实验结果；
制造与规模化难题：生产性能稳定、可重复的芯片耗时且成本高昂，面向工业应用的规模化生产仍是一大挑战；
标准化与监管审批：推动系统标准化并获得监管认可，是广泛应用前需要克服的重要障碍。
3. 核心区别：一张对照表看懂类器官、器官芯片两大技术
类器官胜在还原组织的遗传与结构特征；器官芯片胜在精细调控动态微环境。核心维度对比如下：
4. 未来展望：从各自突破走向融合
① 三大值得关注的发展方向
体外模型的未来发展方向是将类器官与器官芯片技术结合，以推动个体化医疗和药物基因组学研究——这类混合模型能够利用患者来源的细胞，实现更精准的疾病建模、药物筛选以及靶向疗法研发。以下方向值得持续关注：
材料研究进展：研发新型培养基、细胞外基质模拟水凝胶以及先进材料，为细胞正常分化与功能表达提供所需的结构信号和生化信号；
深度学习与人工智能：利用计算机视觉和自动化图像分析技术加快研究进程、提升实验可重复性，解析复杂数据集并提升器官芯片研发效率；
全球协作与标准化：跨国协作降低成本、提升技术可及性，建立验证标准与监管框架，是技术成功转化落地的关键。
② 芯片类器官：弥合模型间的差距
芯片类器官是一项突破性技术：将类器官整合到微流控平台中，构建生理相关性更强的微环境，实现灌注、力学刺激以及生化浓度梯度的可控调节。这种整合方式可以更好地构建器官特有功能模型，便于在动态环境下研究器官与器官之间的相互作用。
芯片类器官平台具备更高的可重复性、更强的规模化能力，还可复现复杂生理过程，有望革新药物测试与疾病研究领域，推动个性化医疗与精准医学的发展。
